Resumen

Se evalúa la eficacia de una lágrima artificial a base de carboximetilcelulosa (CMC) sin preservantes en el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca en comparación con una lágrima artificial a base de hidroxipropilmetilcelulosa con preservantes. Participaron 56 pacientes en un estudio aleatorizado a doble ciego durante 8 semanas en un solo centro de estudio. Los pacientes tratados con la lágrima a base de carboximetilcelulosa mostraron una mejora significativa en la tinción con fluoresceína, síntomas y grados de citología de impresión. Este estudio respalda el valor terapéutico observado de las lágrimas artificiales basadas en CMC sin preservantes y sugiere la posible reversión de la metaplasia escamosa en pacientes con queratoconjuntivitis seca.

Fecha	1992
Formato	Artículo
Autores	Green RB, et al
Editora	Córnea
Colección	Cornea 11(4): 294-301, 1992.
Fuente	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1424648/

Contenido

Lágrimas artificiales de carboximetilcelulosa sin preservante evaluadas en pacientes con queratoconjuntivitis seca

Resumen

Para evaluar el valor terapéutico de una lágrima artificial a base de carboximetilcelulosa sin preservantes en el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca (QCS) se registró a 56 pacientes con queratoconjuntivitis seca grave en un estudio aleatorizado a doble ciego, por 8 semanas en un solo centro de estudio para compararlo con una lágrima artificial a base de hidroxipropilmetilcelulosa (HMC) con preservantes. Los pacientes tratados con la lágrima a base de carboximetilcelulosa (CMC) mostraron una mejora significativa en la tinción con fluoresceína, síntomas y grados de citología de impresión. Los pacientes tratados con lágrimas basadas en HMC mostraron una mejora mínima en algunas variables. Los especímenes de citología de impresión se analizaron mediante una técnica modificada que mapea la distribución de los diversos grados presentes en el espécimen. Con esta técnica se observó una mejoría en los grados de citología en el grupo de pacientes que utilizaron lágrimas basadas en CMC. La mejoría se correlacionó con disminuciones observadas en los síntomas de incomodidad y con puntajes de tinción punteada superficial. Este estudio respalda el valor terapéutico observado de las lágrimas artificiales basadas en CMC sin preservantes y sugiere la posible reversión de la metaplasia escamosa en pacientes con QCS. Se requieren más estudios para separar el beneficio de la formulación de CMC de los beneficios de la eliminación de preservantes.

Palabras clave

Queratoconjuntivitis seca, enfermedad de la superficie ocular, lágrima artificial, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citología de impresión, metaplasia escamosa.

Introducción

La queratoconjuntivitis seca (QCS) es una condición que resulta de la producción deficiente de la capa acuosa de la película lagrimal ⁽¹⁾ y es la forma más común de enfermedad de la superficie ocular. La condición es generalmente crónica y progresiva, causando molestias considerables y cambios patológicos eventuales en conjuntiva y córnea. Se recomienda la conservación de las lágrimas disponibles como estrategia fundamental de tratamiento, pero el pilar de la terapia es la suplementación con lágrimas artificiales ⁽²⁾.

Para tratar la QCS se dispone de una serie de preparaciones de lágrimas artificiales que varían en composición química, viscosidad, tonicidad y contenido de conservantes. Algunas de estas preparaciones intentan duplicar la película lagrimal humana y otras intentan compensar la hipertonicidad del estado de ojo seco ^(3-6). Se ha informado éxito en el alivio de los síntomas con ciertas preparaciones ^(7-10), pero aún no se ha asociado ninguna preparación con la reversión real de la metaplasia escamosa, el principal cambio patológico de la QCS.

Harris ⁽¹¹⁾ siguió a Swan ⁽¹²⁾ al describir el tratamiento exitoso del ojo seco severo con lágrimas artificiales a base de carboximetilcelulosa (CMC) preparadas en farmacia o laboratorio. Como resultado de estos y otros informes anecdóticos de la inusual eficacia de las lágrimas de CMC, se fabricaron y distribuyeron varias formulaciones a los especialistas en córnea de todo EE.UU. Sin embargo, la aceptabilidad y seguridad de estas lágrimas sin conservantes estaban limitadas porque se suministraban en envases multidosis que requerían refrigeración.

Antes de que las lágrimas artificiales a base de CMC (Celluvisc Lubricant Ophthalmic Solution, Allergan Pharmaceuticals) estuvieran disponibles comercialmente, llevamos a cabo un estudio clínico controlado a doble ciego comparando la solución Celluvisc con una lágrima artificial líder a base de hidroxipropilmetilcelulosa (HMC) con preservantes (Tears Naturale II Lubricant Eye Drops, Alcon Laboratories) en pacientes con KCS.

Para aumentar la especificidad y precisión en la comparación, utilizamos criterios rigurosos de ingreso de pacientes y un período de lavado para sincronizar a los pacientes. Además, debido a que los pacientes con QCS frecuentemente muestran metaplasia escamosa de la superficie ocular ^(13,14), el estado de la superficie ocular fue monitoreado con la nueva técnica de mapeo de citología de impresión. Debido a que esta técnica mide cuantitativamente la extensión de la metaplasia escamosa, puede permitir una evaluación más precisa de la respuesta de la superficie ocular a las terapias para QCS ^(14-16).

Materiales y métodos

Calificaciones para el estudio

Los pacientes con ojo seco firmaron declaraciones de consentimiento informado. Todos fueron examinados por el mismo investigador anónimo antes de la inscripción en el estudio. Los criterios para la inscripción incluyeron un diagnóstico de QCS y (a) una prueba lagrimal de Schirmer < 2 mm, (b) una prueba lagrimal de Schirmer < 5 mm y > 2 + queratitis punteada superficial en dos de cinco zonas de exposición, o (c) una prueba lagrimal de Schirmer < 5 mm y tres de los siguientes síntomas: ardor/prurito, sensación de cuerpo extraño, fotofobia o sequedad de al menos 2+ de gravedad en una escala de 0-4+.

Se excluyeron los pacientes con blefaritis o cualquier otra enfermedad ocular activa, cualquier enfermedad sistémica no controlada, antecedentes de queratitis herpética, aquellos que requerían lentes de contacto y aquellos con cirugía o trauma ocular reciente. A los pacientes no se les permitió usar antihistamínicos sistémicos, otros medicamentos con efectos anticolinérgicos o medicamentos oftálmicos tópicos distintos del medicamento del estudio durante el ensayo.

Tratamientos de estudio

Todos los pacientes comenzaron el estudio con un período inicial de 4 semanas utilizando un tratamiento HMC con Tears Naturale II (HMC, 0,3 %; dextrano 70, 0,1 %; edatato disódico; policuaternio-1; cloruro de potasio, cloruro de sodio y agua purificada). Este tratamiento se administró 8 veces al día, cada 2 h, desde un envase multidosis. Al final de la introducción, los pacientes comenzaron el tratamiento con su medicación enmascarada de dosis unitaria asignada al azar: HMC o CMC 1%: Celluvisc (CMC sódica al 1 % con cloruro de calcio, cloruro de potasio, agua purificada, cloruro de sodio y lactato de sodio). Ambos medicamentos se envasaron en dispensadores de dosis unitarias idénticos. El tratamiento consistió en la administración de medicación 8 veces al día durante 8 semanas.

Exámenes

La cualificación del paciente se determinó en el examen previo al estudio el día -28, momento en el que se inició la medicación inicial. Los exámenes posteriores se realizaron el día 0, momento en el que se iniciaron los medicamentos enmascarados y en las semanas 1, 4 y 8.

Variables de estudio

Se utilizaron cuatro variables para evaluar la eficacia terapéutica: prueba lagrimal de Schirmer, tinción con fluoresceína para la clasificación de la tinción punteada superficial de conjuntiva y córnea, clasificación de la citología de impresión y síntomas de malestar. El análisis se realizó en un solo ojo de cada sujeto. El ojo más gravemente afectado al inicio del estudio se seleccionó de forma independiente para cada variable analizada. La prueba de producción de lágrimas de Schirmer se determinó utilizando tiras estándar de Schirmer colocadas temporalmente con anestesia en el canto lateral durante 5 min. Para clasificar la queratitis punteada superficial (QPS), se evaluó la tinción con fluoresceína en cinco sitios de cada ojo tratado (conjuntiva superior, conjuntiva nasal, conjuntiva inferior, conjuntiva temporal y córnea). Cada sitio se calificó en una escala de 5 puntos, donde 0 indica que no hay tinción y progresa hasta +4, lo que indica una tinción densa. La citología de impresión se realizó según una versión modificada de la técnica de Nelson et al (13). Después de la aplicación de anestesia tópica, se aplicaron piezas semicirculares de papel de filtro de acetato de celulosa en la conjuntiva bulbar nasal y temporal. A continuación, las muestras se tiñeron y se leyeron con la ayuda de un microscopio óptico (Olympus BH-2). La gravedad de la metaplasia escamosa se calificó en una escala de 4 puntos en la que 0 = células epiteliales normales y abundantes células caliciformes y 3 = metaplasia escamosa avanzada sin células caliciformes (16).

Debido a que nuestra experiencia había demostrado que una sola muestra de citología de impresión frecuentemente mostraba más de un grado de metaplasia escamosa, mapeamos la distribución de los grados de metaplasia en cada muestra. Una cámara de video conectada al ocular del microscopio capturó la imagen del portaobjetos como elementos discretos (píxeles) en la computadora (Macintosh II, Apple Computer, Inc.). Luego, con una versión modificada del programa Canvas (Daneba Software) se trazaron los límites de los cuatro grados de metaplasia en la imagen de la computadora. La computadora contó los píxeles en cada grado. La figura 1 muestra una muestra de citología de impresión mapeada.

Los resultados de las muestras de citología de impresión se analizaron de dos maneras: (a) porcentaje ponderado = (porcentaje de grado 1) + 2 × (porcentaje de grado 2) + 3 × (porcentaje de grado 3), definido como salud ocular general (puntuación posible de 0 a 300); y (b) citología de impresión no saludable = porcentaje de grado 2 + porcentaje de grado 3 (puntuación posible de 0 a 100).

Los síntomas de incomodidad incluyeron ardor/escozor, picazón, sensación de cuerpo extraño, sequedad y fotofobia. Estos se registraron en una escala de 4 puntos que va de 0 (ninguno) a 3 (severo). Para la variable de suma de síntomas, el rango de puntajes posibles fue de 0 a 15. La seguridad de los tratamientos fue monitoreada por biomicroscopía y cambios de agudeza visual.

Análisis estadístico

Los cambios dentro del grupo en la prueba de lágrimas de Schirmer y en la citología de impresión se analizaron estadísticamente mediante la prueba t pareada y las diferencias entre grupos se analizaron con la prueba t de dos muestras. Los cambios dentro del grupo desde el inicio de la QPS y en incomodidad se analizaron mediante la prueba de rango con signo de Wilcoxon y las diferencias entre grupos se analizaron mediante la prueba de suma de rango de Wilcoxon de dos muestras. Un valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Pacientes

De 63 pacientes inscritos, 5 abandonaron el estudio antes del tratamiento aleatorizado por motivos no relacionados con el tratamiento y 2 abandonaron el estudio por intolerancia a la medicación inicial. Los datos de estos 7 sujetos fueron excluidos del análisis. Por tanto, 56 pacientes comenzaron la fase de tratamiento aleatorio del estudio. Un sujeto del grupo de CMC 1% se suspendió por incumplimiento y otro se suspendió debido a borrosidad e incomodidad del tratamiento. No hubo diferencias significativas en la distribución de edad, sexo, raza, color de iris, historial médico, historial oftalmológico o uso de medicamentos oculares en los grupos de tratamiento.

Test de Schirmer

Al inicio del estudio los valores medios del test de Schirmer fueron de 2,8 mm en el grupo de CMC al 1% y 4,1 mm en el grupo de HMC. Estos valores no fueron significativamente diferentes. Los cambios desde el inicio después del tratamiento no fueron significativos en ninguno de los grupos y no hubo diferencias significativas entre los grupos.

QPS

Los cambios en la semana 8 en 3 de los 5 sitios oculares evaluados para QPS se muestran en la Tabla 1. Se observaron disminuciones significativas desde el inicio en el grupo de CMC al 1% en conjuntiva nasal, temporal y córnea. No se observaron cambios significativos en el grupo HMC. No se observaron diferencias significativas en la conjuntiva superior o inferior dentro o entre los grupos. Cuando sumamos la extensión de QPS en todas las áreas, las disminuciones desde el inicio fueron significativas en las semanas 1, 4 y 8 para el grupo de CMC al 1% y en la semana 1 para el grupo de HMC (Fig. 2). La diferencia entre los grupos fue significativa en las semanas 4 y 8.

Citología de impresión

La suma de los porcentajes ponderados de cada grado de citología de impresión mostró que el grupo de CMC al 1% tuvo una mejora estadísticamente significativa en la semana 8, mientras que el grupo de CMC no tuvo cambios significativos (Fig. 3). La diferencia entre los grupos fue significativa en la semana 8 (Tabla 2). Asimismo, mediante el método de la suma de porcentajes de los grados 2 y 3, el grupo CMC 1% mostró una mejoría estadísticamente significativa en la semana 8 y el grupo HMC no mostró cambios significativos (Fig. 4). La diferencia entre los grupos fue significativa solo en la semana 8 (Tabla 3).

Síntomas de incomodidad

Se observaron disminuciones estadísticamente significativas desde el inicio en el grupo de CMC al 1% en ardor/escozor en las semanas 1, 4 y 8; en la picazón en las semanas 1, 4 y 8; en la resequedad en las semanas 1 y 4 y en fotofobia en la semana 1. Los valores para las semanas 4 y 8 se muestran en la Tabla 4. No hubo disminuciones significativas desde el inicio en el grupo HMC en ninguna visita. De hecho, la sensación de cuerpo extraño aumentó significativamente en el grupo HMC en la semana 4. Las diferencias entre los grupos de tratamiento fueron significativas para el ardor/escozor en las semanas 1 y 8, para la sensación de cuerpo extraño en la semana 4 y para la sequedad en la semana 1.

Para la variable de suma de síntomas se observó una disminución significativa dentro del grupo de CMC al 1% en las semanas 1, 4 y 8 (Fig. 5). No hubo disminuciones significativas desde el inicio en el grupo HMC en ninguna visita. La diferencia entre los grupos fue significativa en las semanas 1, 4 y 8.

El número de pacientes con aumentos clínicamente significativos de los síntomas fue mayor en el grupo HMC para todos los síntomas. Un aumento de uno o más grados se consideró clínicamente significativo. Los aumentos de gravedad de más de un grado de ardor/escozor, picazón y sequedad ocurrieron principalmente en el grupo HMC.

Biomicroscopía, oftalmoscopía y agudeza visual

No se observaron cambios estadísticamente significativos durante el estudio en eritema palpebral, edema palpebral, eritema conjuntival o edema conjuntival. Sin embargo, para la erosión corneal (queratitis punteada superficial), hubo una disminución estadísticamente significativa desde el inicio en el grupo de CMC al 1% en las semanas 1, 4 y 8. La diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa en la semana 8 (Tabla 5). Todos los cambios en la agudeza visual desde el inicio fueron mejorías. Cinco pacientes que usaron CMC al 1% mostraron un aumento de agudeza visual de 2-3 líneas y 5 pacientes que usaron HMC mostraron un aumento de 2 líneas.

Discusión

En este estudio evaluamos la eficacia clínica de una lágrima artificial basada en CMC sin preservantes en una población de pacientes con ojo seco severo. Todos los pacientes comenzaron la parte aleatoria del estudio después de una introducción de 4 semanas con una lágrima artificial preservada basada en HMC. Este período sirvió para estabilizar la condición ocular de todos los pacientes y eliminar los fracasos del tratamiento inicial. Durante las siguientes 8 semanas, los pacientes asignados aleatoriamente a lágrimas artificiales basadas en CMC sin preservantes mostraron una mejoría en los síntomas y signos, mientras que los asignados a continuar con el tratamiento con CMC conservada mostraron pocos cambios.

Una de las variables que evaluamos fue el resultado de la prueba lagrimal de Schirmer. Esta prueba no es muy sensible ^{(17, 18)} y muestra mucha variabilidad y falsos negativos, pero no obstante fue útil como criterio para la inclusión del estudio. Debido a que los suplementos de lágrimas no aumentan la producción de lágrimas, uno no esperaría cambios en los valores de Schirmer como resultado del tratamiento. De acuerdo con esta expectativa, no notamos cambios significativos desde el inicio en ninguno de los grupos y no hubo diferencias entre los grupos.

La tinción con fluoresceína revela una erosión punteada del epitelio superficial que comúnmente es evidente en la conjuntiva bulbar expuesta al principio del curso de la QCS. Aunque la tinción se usa con frecuencia para el diagnóstico y seguimiento de la QCS, es una técnica no cuantitativa. Sin embargo, los pacientes de este estudio mostraron una tinción basal de la conjuntiva nasal, inferior y temporal y córnea que mejoró después del tratamiento con lágrimas de CMC.

En este estudio los pacientes reportaron principalmente síntomas leves a moderados de incomodidad al inicio del estudio, lo que sugiere que se logró cierto control sobre la condición durante las 4 semanas previas con el suplemento de lágrimas basado en HMC. Sin embargo, durante las siguientes 8 semanas, el grupo que recibió lágrimas de CMC mostró mejoras significativas en los niveles de ardor/escozor, picazón, sequedad y fotofobia, mientras que el grupo que continuó con HMC no mostró mejoras significativas. Además, varios de los síntomas individuales mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en varios momentos y la variable de la suma de los síntomas mostró diferencias significativas consistentes entre los grupos.

El mantenimiento de la puntuación de la suma de los síntomas (5,5 → 6) en los pacientes que continuaron con el tratamiento con HMC durante el período de estudio de 8 semanas sugiere que se habían estabilizado en este nivel con el uso regular y frecuente de este producto lagrimal. Por otro lado, los pacientes asignados aleatoriamente a las lágrimas de CMC mostraron una disminución notable (5,5 → 3,3) en la puntuación de la suma de los síntomas. Esta disminución se mantuvo en unas pocas décimas de grado durante las 8 semanas de estudio. Estos hallazgos respaldan los de Swan ⁽¹²⁾ y Harris ⁽¹¹⁾.

Debido a las desventajas de la prueba de Schirmer, las pruebas de tinción y los síntomas informados para el diagnóstico y seguimiento de QCS, la técnica nueva y más sensible de mapeo de citología de impresión parece prometedora. Esta técnica, que elimina las capas superficiales del epitelio conjuntival para su examen, no es invasiva, es relativamente cómoda para el paciente, fácil de realizar y puede revelar cambios cuantitativos de la superficie ocular a lo largo del tiempo. Nelson et al ^{(13, 19, 20)} y Tseng ⁽¹⁴⁾ han realizado importantes contribuciones al estudio de la citología de impresión mediante el desarrollo de sistemas de clasificación. Estos sistemas diferencian la gravedad de la metaplasia escamosa en función de diversas anomalías de las células epiteliales y la densidad de las células caliciformes. Los esquemas de Nelson et al y Tseng tienen la limitación de asignar un grado único o dominante a cada espécimen, pero los especímenes que vimos generalmente mostraron una falta de homogeneidad en la severidad de la metaplasia. A menudo se observaron varios grados en un espécimen, y la asignación de un grado dominante resultó en la pérdida de sensibilidad de la prueba.

Al modificar la técnica de Nelson y mapear los diversos grados en cada espécimen, aumentamos la sensibilidad de la técnica a las variaciones en la distribución de la metaplasia escamosa. Esto puede permitir una mayor precisión en la determinación de la respuesta histológica de la superficie ocular a la terapia con lágrimas artificiales. Por el método de la suma de los porcentajes ponderados, así como por la suma de las áreas anormales solamente, nuestro estudio mostró muy poco cambio fundamental con el tiempo en el grado de citología del grupo de pacientes tratados con HMC. El grupo tratado con CMC, por otro lado, mostró una disminución significativa en el nivel de anormalidad patológica en la semana 8. La regeneración celular puede haber estado en progreso en la semana 4 pero puede no haber alcanzado un nivel estadísticamente significativo.

Esta disminución de la metaplasia escamosa después del tratamiento fue clínicamente significativa por dos razones. En primer lugar, fue alentador observar una mejora real en la superficie histológica de los pacientes con ojo seco cuando todas las terapias informadas hasta la fecha parecían simplemente aumentar la comodidad. En segundo lugar, la disminución en el grado de citología de impresión parecía ser paralela a la disminución de los síntomas del paciente, así como a los grados de tinción. Por lo tanto, esta técnica puede ser un determinante objetivo de la condición de la superficie ocular y también puede correlacionarse con síntomas subjetivos y otras pruebas objetivas.

La larga historia anecdótica de la eficacia clínica de la CMC combinada con los resultados de este estudio, sugiere que esta preparación de lágrimas tiene la capacidad de mejorar la salud de las células conjuntivales y corneales en pacientes con QCS, pero el mecanismo del efecto terapéutico sugerido no está claro. Varios factores pueden desempeñar un papel, el más importante de los cuales puede ser la formulación sin preservantes. Se necesita una comparación de CMC al 1% con otros suplementos de lágrimas sin preservantes en dosis unitarias.

El papel beneficioso de la alta viscosidad de CMC 1% es incierto. Su viscosidad es de -300 centipoises, mientras que la HMC es de -3,2 centipoises ⁽²¹⁾. No se ha informado que las lágrimas de HMC de alta viscosidad como Liquifilm Forte (Allergan) tengan un beneficio clínico significativo ⁽²²⁾. La importancia de la suplementación con electrolitos en CMC al 1% es difícil de aislar. Las lágrimas de dosis unitaria basadas en HMC con una composición de electrolitos similar ahora están disponibles, y se debe hacer una comparación prospectiva.

Una de las características más interesantes de CMC al 1% es la excelente característica bioadhesiva de su polímero CMC. En artículos de revisión sobre polímeros mucoadhesivos, Peppas y Buri ⁽²³⁾ y Hunt et al ⁽²⁴⁾ concluyeron que los polímeros con cargas aniónicas fuertes y aquellos con grupos carboxílicos e hidroxílicos, como la CMC, eran mejores candidatos para la bioadhesión que los polímeros sin estas características. En su descripción del desarrollo de lágrimas artificiales, Holly también sugiere la posibilidad de que la característica aniónica de la CMC pueda ser beneficiosa para aumentar el tiempo de retención de las lágrimas ⁽²⁵⁾.

La falta de preservantes tóxicos, la alta viscosidad, la suplementación con electrolitos y las características poliméricas de este producto de película lagrimal pueden ser en parte responsables de los hallazgos del presente estudio. Se requieren más comparaciones de suplementos lagrimales sin preservantes, así como mediciones directas de la estabilidad de la película lagrimal. Los resultados de estos estudios tendrán un impacto significativo en el diseño de lágrimas artificiales y en el manejo clínico de la enfermedad de la superficie ocular.

En resumen, los pacientes con ojo seco severo que se habían estabilizado con un régimen de 8 veces al día de lágrimas artificiales HMC conservadas mostraron una mejoría subjetiva y clínica después de haber usado un producto de lágrimas de carboximetilcelulosa sin preservantes durante 2 meses. Esta formulación de lágrimas sin preservantes pareció mejorar los hallazgos histológicos de la superficie ocular de los pacientes, como lo demostró el mapeo de citología de impresión. La técnica de mapeo de citología de impresión pareció ser válida para el diagnóstico y seguimiento de QCS porque brindó resultados que se correlacionaron con los síntomas clínicos y los signos tradicionales de biomicroscopía con lámpara de hendidura. Las lágrimas artificiales basadas en CMC sin preservantes pueden desempeñar un papel en la reversión de la metaplasia escamosa en pacientes con QCS.

Reconocimiento

Este trabajo fue patrocinado por Allergan Pharmaceuticals.

Referencias bibliográficas

1. Lemp MA. Diagnosis and treatment of tear deficiencies. In: Duane TD, Wilson LA, eds. Clinical ophthalmology, vol. 4. Philadelphia: Harper 82 Row, 1979:1-10.
2. Lemp MA. Recent developments in dry eye management. Ophthalmology 1987;94:1299-304.
3. Farris RL. Tear osmolarity variation in the dry eye. Trans Am Ophthalmol Soc 1986;84:250-68.
4. Holly FJ. Dry eye and artificial tear formulations. Contact Lens Forum 1988;13:30-8.
5. Smolin G, Friedlaender MH, eds. Management of the dry eye. Int Ophthalmol Clin 1987;27:1—64.
6. Gilbard JP, Farris RL. Tear osmolarity and ocular surface disease in keratoconjunctivitis sicca. Arch Oplithalmol 1979; 97:1642-6.
7. Leibowitz HM, Chang RK, Mandell AI, Gel tears: a new medication for the treatment of dry eyes. Ophthalmology 1984;91:1199-204.
8. Laflamme MY, Swieca R. A comparative study of two preservative-free tear substitutes in the management of severe dry eye. Can J Ophthalmol 1988;23:174-6.
9. Nelson JD, Farris RL. Sodium hyaluronate and polyvinyl alcohol artificial tear preparations. Arch Ophthalmol 1988; 106:484-7.
10. Sand BB, Marner K, Norn MS. Sodium hyaluronate in the treatment of keratoconjunctivitis sicca. A double-masked trial. Acta Ophthalmol 1989;67:181-3.
11. Harris JE. Use of cellulose gums in ophthalmology. In: Leopold IH, ed. Symposium on ocular therapy, vol. 7. St. Louis: C.V. Mosby, 1974:62-7.
12. Swan KC. Use of methylcellulose in ophthalmology. Arch Ophthalmol 1945;33:378-80.
13. Nelson JD, Havener VR, Cameron JD. Cellulose acetate impressions ofthe ocular surface: dry eye states, Arch Ophthalmol 1983;101:1869-72.
14. Tseng SCG. Staging of conjunctival squamous metaplasia by impression cytology. Ophthalmology 1985;92:728—33.
15. Thatcher RW, Darougar S, Jones BR. Conjunctival impression cytology. Arch Ophithalmo! 1977;95:678-81.
16. Grene RB, Lankston P. The cartography of impression cytology. Cornea 1990;9:275-8.
17. Goren MR, Goren SB. Diagnostic tests in patients with symptoms of keratoconjunctivitis sicca. Am J Ophthalmol 1988;106:570-4.
18. Lucca JA, Nunez BS, Farris RL. A comparison of diagnostic tests for keratoconjunctivitis sicca: lactoplate, Schirmer, and tear osmolarity. CLAO J 1990;16:109-12.
19. Nelson JD. Impression cytology. Cornea 1988;7:71-81.
20. Nelson JD, Wright JC. Conjunctival goblet cell densities in ocular surface disease. Arch Ophthalmol 1984;102:1049-51.
21. Holly EJ. What is new in artificial tears. Contact Lens Forum 1991;16:19—21.
22. Holly FJ, Tear film formation and rupture: an update. In: Holly FJ, ed. The preocular tear film in health, disease, and contact lens wear, Lubbock: Dry Eye Institute, 1986:634— 45.
23. Peppas NA, Buri PA. Surface, interfacial and molecular aspects of polymer bioadhesion of soft tissues. J Controlled Release 1985;2:257-75.
24. Hunt G, Kearney P, Kellaway IW. Mucoadhesive polymers in drug delivery systems. In: Jensen P, Lloyd-Jones TG, eds. Drug delivery systems fundamentals and techniques. Weinheim, Germany: VCH, 1987:180-99.
25. Holly FJ. Aqueous tear substitutes. In: Lamberts DW, Potter DE, eds. Clinical ophthalmic pharmacology. Boston: Little, Brown, 1987:497-518.

Medios